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Aug 31, 2023

神経変性疾患におけるTMEM106B凝集：遺伝学と機能の関連性

分子神経変性、第 18 巻、記事番号: 54 (2023) この記事を引用 690 アクセス 11 Altmetric Metrics の詳細 遺伝子 TMEM106B の変異は、さまざまな疾患の危険因子です

分子神経変性 18 巻、記事番号: 54 (2023) この記事を引用

690 アクセス

11 オルトメトリック

メトリクスの詳細

遺伝子 TMEM106B の変異は、さまざまな神経変性疾患の危険因子です。 根底にあるメカニズムのこれまでの理解は、TMEM106B の機能喪失によって引き起こされるリソソーム生合成の障害に焦点を当てていました。 しかし、TMEM106Bの変異はその発現レベルを増加させるため、これらの変異とTMEM106Bの機能の明らかな混乱を結びつける分子プロセスは依然として謎のままである。

最近の新しい研究では、TMEM106B タンパク質が細胞内アミロイド フィラメントを形成し、これがさまざまな神経変性疾患に普遍的に存在し、タンパク質凝集の主要な形態となる場合があることが報告されています。 これらの新たな発見を踏まえて、このレビューでは、生理学的および病理学的状態におけるTMEM106Bの機能を理解するためのこれまでの取り組みを体系的に検討しました。 私たちは、TMEM106B の凝集が正常な TMEM106B タンパク質を動員し、その機能を妨害する可能性があると提案します。

TMEM106B 変異は、TMEM106B の凝集を促進することでリソソームの機能不全を引き起こす可能性があり、これらの凝集を減少させるとリソソームの機能が回復し、さまざまな神経変性疾患の潜在的な治療標的となる可能性があります。

TMEM106B の変異は、前頭側頭葉変性症 (FTLD) [1] や辺縁系優位性加齢関連 TAR DNA 結合タンパク質 43 (TDP-43) 脳症 [2] などの神経変性疾患の遺伝的危険因子として特定されています。 TMEM106B は、アルツハイマー病 (AD) [3]、パーキンソン病 (PD) [4]、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) [5] などの他の神経変性疾患において患者の認知機能を調節することも報告されています。 TMEM106B 機能の古典的な研究では、このタンパク質がリソソーム機能の重要な調節因子であることが示されています [6]。 したがって、疾患に関連するTMEM106B遺伝子多型は、リソソーム機能を破壊することによって病因に寄与する可能性がある。 この見解は最近、一連の報告書によって異議を唱えられています。 これらの研究は、TMEM106B 凝集が、FTLD、PD、AD、ALS、多系統萎縮症 (MSA) などのさまざまな神経変性疾患の死後脳組織に存在する広範な病理であることを示しました [7、8、9、10]。 これらの発見は、TMEM106B が神経変性に寄与する可能性のあるタンパク質凝集を形成する可能性があることを示唆しています。 これらの研究の集合体は、TMEM106B 変異と疾患発症を結び付ける根本的なメカニズムは、リソソーム生合成を調節する機能の喪失だけではなく、タンパク質凝集体の形成による毒性の獲得である可能性があることを指摘しています。 この新たな可能性を考慮すると、TMEM106B の機能と神経変性疾患との関連についての以前の意見を再評価する必要があります。

ヒト TMEM106B 遺伝子は染色体 7p21 に位置し、9 つのエクソンを持ちます。 最もよく研​​究されている一塩基多型 (SNP) rs1990622 は、調節的な役割を果たす可能性がある非コード領域にあります。 この位置の T 対立遺伝子は主要なアイソフォームと考えられています (T/C 頻度は白人では 0.58/0.42、アジア人では 0.37/0.6​​3) [11]。 メジャーな T 対立遺伝子は神経変性疾患の発症リスクの上昇や認知機能低下の悪化と関連しているのに対し、マイナーな C 対立遺伝子は防御的な表現型と関連しています。 さらに、TMEM106B のコーディング変異体の 1 つである、SNP rs3173615 によってコードされる Thr185Ser (白人では C/G 0.60/0.40、アジア人では 0.37/0.6​​3) は、いくつかの神経変性疾患に対して保護的であることが報告されています [12、13]。 これらの人間関連研究を以下にまとめました。

TMEM106B 多型と疾患の発症との間の最も強い関連性は、TDP-43 が脳の主要なタンパク質疾患である疾患において報告されています。 たとえば、TDP-43 封入体は、前頭側頭葉変性症 (FTLD-TDP) 患者の主要なサブタイプで見られる一次凝集体です。 また、ゲノムワイド関連研究では、SNP rs1990622 の主要な T 対立遺伝子が FTLD-TDP リスクの増加と関連しているのに対し (オッズ比: 1.64)、マイナーな C 対立遺伝子は防御的であることがわかりました (オッズ比 0.61) [14,15,16] ]。 対立遺伝子 rs1990621 は、FTLD 患者の神経保護効果と関連していることが報告されています [3]。 FTLD を引き起こすことが知られているプログラニュリン遺伝子 (GRN) 変異を持つ人々では、TMEM106B SNP rs1990622 が GRN レベルを調節する可能性により、FTLD-TDP のリスクをさらに高める可能性があります [14、15、17]。 一方、研究では、rs1990622とTDP-43の病態を持たないFTLDのサブタイプとの間に関連性は見出されず[18]、TDP-43との相互作用がTMEM106B SNPの病因効果にとって重要である可能性があることが示唆されている。